概述：
        重症肌无力是一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆硷受体减少而出现传递障碍的自家免疫性疾病。
        临床表现：主要症状为骨骼肌经活动后即感疲乏，短时休息后又见好转。肌肉有不同程度的无力以及收缩后无力加重。症状通常晨轻晚重，亦可多变。及至后期，肌无力症状恒定不再变化。全身所有横纹肌均可受累，颅神经支配的肌肉特别是眼外肌最易累及，呈不对称性眼睑下垂，睁眼无力、斜视、复视、有时双眼睑下垂交替出现；重者双眼球固定不动。少数眼内肌也可受累，瞳孔散大，对光反射迟钝或消失。面肌、咽、喉、软腭、舌肌、颈肌和肩胛带肌亦亦罹病，也可涉及呼吸肌、下肢近端肌群以至全身肌肉。

 
疾病描述
        重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经－肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病。病变主要累及NMJ触摸后膜上乙酰胆碱受体。临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，呈波动性肌无力，具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。 MG在一般人群中发病率为8－20/10万，患病率约为50/10万。估计我国有60万MG患者，南方发病率较高。任何年龄组均可发病，常见于20－40岁，40岁前女性患病率为男性的2－3倍；中年以上发病者以男性居多，胸腺瘤多见于50－60岁中老年患者；10岁以前发病者仅占10％。家族性病例少见。
 
症状体征
        （一）临床表现
        1、本质病起病隐袭，眼外肌麻痹常为首发症状，出现非对称性眼肌麻痹和上睑下垂，斜视和复视，严重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，瞳孔光反射不受影响。10岁以下患儿眼肌受累更常见。
        2、临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，症状多于下午或傍晚劳累后加重，早晨和休息后减轻，呈规律和晨轻暮重波动性变化。受累肌肉明显地局限于某一组，90％以上的病例可见眼外肌麻痹；面肌受累表现面部皱纹减少、表情困难、闭眼和示齿无力；咀嚼肌受累使连续咀嚼困难，引起进食经常中断；延髓肌受累导致饮水呛、吞咽困难、声音嘶哑或讲话鼻音；颈肌受损时抬头困难。严重时发展为肢体无力，但很少单独出现，一般上肢重于下肢，重于远端。呼吸肌、膈肌受累出现咳无力、呼吸困难，重症可因肌麻痹或继发吸入性肺炎导致死亡。偶有心肌受累引起突然死亡，平滑肌和膀胱括约肌一般不受累。感染、妊娠和月经前常导致病情恶化，精神创伤、过度疲劳等可为诱因。奎宁、奎尼丁、录鲁卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基糖甙类抗生素可使症状加剧，应避免使用。
        3、临床检查可证实受累肌肉无力和易疲劳，肌无力不符合任何单一神经、神经根或中枢神经系统病变的分布。受累肌肉持续活动导致暂时性肌无力加重，短期休息后好转是本病特征性表现，例如，持续向上凝视2分钟上睑下垂可加重，短暂休息后肌呖又可改善。进展性病例受累肌可出现轻度肌萎缩，感觉正常，通常无反射改变。
        4、患者如急骤延髓肌和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能为危象。发生危象后如不及时抢救可危及病人生命，危象是MG常见的死因。肺部分感染或手术（如胸腺切除术）可诱发危象，情绪波动和系统性疾病可使症状加重。
        （二）临床分类：
        1、Osserman分型     被国内外广泛采用，对临床治疗分期和预后判断颇有裨益。
        Ⅰ型：眼肌型（15％－20％），仅眼肌受累。
        ⅡA型：轻度全身型（30％），进展缓慢，无危象，可合并眼肌受累，对药物敏感。
        ⅡB型：中度全身型（25％），骨骼肌和延髓肌严重受累，无危象，药物敏感性欠佳。
        Ⅲ型：重症急进型（15％），症状危重，进展迅速，数周至数月内达到高峰，胸腺瘤高发。可发生危象，药效差，常需气管切开或辅助呼吸，死亡率高。
        Ⅳ型：迟发重症型（10％），症状同Ⅲ型从Ⅰ类发展为ⅡA、ⅡB型，经2年以上的进展期逐渐发展而来。
        2、根据MG的发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR－Ab阳性、HLA相关性及反应等综合评定。可将MG分为两个洲型：
        ①具有HLA－A1、A8、B8、B12和DW3抗原的MG患者多为女性，20－30岁起病，合并胸腺增生，AChR－Ab检出率较低，早期胸腺摘除效果好；
        ②具有HLA－A2、A3抗原的MG患者多为男性、40－50岁发病，多合并胸腺瘤，AChR－Ab额检出率较高，皮质类固醇疗效好。
        3、其他类型：
        （1）新生儿MG：约12％MG母亲的新生儿出现吸吮困难、哭声微弱和肢体无力，特别是呼吸功能不全的典型症状。生后48小时内出现症状，持续数日至数周，逐步改善，直至完全消失。母亲和患儿都能检出AChR－Ab，新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可用血浆置换治疗，以及呼吸机支持和营养维持。
        （2）先天性MG：少见，症状严重，有家族史。新生儿期通常无症状，婴儿期表现眼肌麻痹和肢体无力由于AChR基因突变导致离子通道病，包括慢通道综合征和快通道综合征，前者离子通道开放期异常延长，对AChR基因突变导致离子通道病，包括慢通道综合征和快通道综合征，前者离子通道开放期异常延长，对AChR反应增强，奎尼丁有效；后者对ACh反应减弱，抗胆碱酯酶药物可能有效。
 
疾病病因
        Patrick和Lindstrom（1973）应用从电鳗电器官提纯化AChR作为抗原，与Freund完全性佐剂免疫家兔成功地制成MG的动物模型实验性自身免疫性重症肌无力，为MG的免疫学说提供了有力证据。EAMG模型Lewis大鼠血清可测到AChR－Ab，并证明该抗体结合部位就在突触后膜AChR，免疫荧光法检测发现AChR数目大量减少，证明MG的发病机制可能为体内产生的AChR－Ab，在补体参与下与AChR发生应答。足够的循环抗体能使80％的肌肉AChR达到饱和，经由补体介导的细胞膜溶解作用使AChR大量破坏，导致突触后膜传递障碍产生肌无力。 80％－90％MG着外周血中可检测到烟碱型AChR－Ab，在其他肌无力患者通常不能检查出去，因此对MG的诊断有重要意义。在许多AChR－Ab阴性的患者可发现抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体，它参与AChR发育中的聚集，也可在成熟的神经肌肉接头表达。因此，这些患者也可能是由免疫介导的。 MG患者常见胸腺异常，约15％的MG患者合并胸腺瘤，约70％的MG患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。胸乳是T细胞成熟的场所，T细胞可介导免疫耐受以免发生自身免疫反应。AChR－Ab由B细胞在增生的胸腺中产生，在胸腺中可以检出AChR亚单位的mRNA，正常和增生的胸腺中都能发现“肌样细胞”，具有横纹并载有AChR。因此，推测在某些特定的遗传素质个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺导致“肌样细胞”表面的AChR构型发生变化，刺激机体的免疫系统产生AChR－Ab。AChR的IgG抗体是由周围淋巴器官、骨髓、胸腺的浆细胞产生，抗原特异性辅助T细胞（CD4＋）通过与AChR抗原肽序列（决定簇）结合被激活。MG患者常合并其他自身免疫性疾病如甲状腺机能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫血和天疱疮等，也提示MG是一种自身免疫病。MG患者的HLA（B8、DR3、DQB1）基因型频率较高，提示发病可能与遗传因素有关。
 
病理生理
        约70％的成人型MG患者的胸腺不退化，重量较正常人重，腺体有淋巴细胞增殖；约15％的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤，淋巴细胞为T细胞。神经－肌肉接头处病理改变可见突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽，AChR密度减少。用免疫化学方法可证实，参与的突触皱褶中有抗体和免疫复合物存在。
 
诊断检查
        （一）辅助检查：
        1、血、尿和脑脊液常规检查正常。胸部X线和CT平扫可发现胸腺瘤，常见于40岁以上患者。
        2、电生理检查可发现神经肌肉传递障碍，约90％全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应，眼肌型阳性率低，正常不能排除诊断；单纤维肌电图显示颤抖增宽和/或阻滞。
        3、85％－90％全身型、50％－60％单纯眼肌型MG患者AChR－Ab滴度增高。有时临床可见患者滴度与临床症状不一致，如有些眼肌型或临床完全缓解患者的抗体滴度可以很高，而某些症状严重患者的抗体滴度可能很低。肌纤蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）抗体见于85％的胸腺瘤患者，可早期表现。
        （二）诊断及鉴别诊断：
         1、诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌、症状的波动性及晨轻暮重特点、服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊。可伊病例可通过下述检查确诊：
        （1）疲劳试验（Jolly试验）：受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重。
        （2）AChR－Ab滴度增高支持MG的诊断，特异性可达99％，敏感性为88％ ；但滴度正常不能排除诊断。
        （3）神经重复电刺激检查：分别用低频（≤5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10％以上为阳性。约80％MG患者在低频刺激时出现阳性反应。应停用抗胆碱酯酶药24小时候检查，否则可出现假阴性。
        （4）抗胆碱酯酶药物试验：
        ①新斯的明试验：新斯的明1－2mg肌注，20分钟后肌力改善为阳性，可持续2小时；阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹泻和恶心等蕈碱样反应；
        ②腾喜龙试验：腾喜龙10mg用注射用水稀释至1ml，静脉注射，先给予2mg试验剂量，如可耐受在30秒内注射其余8mg。30秒内观察肌力的该深，并持续约5分钟，症状迅速缓解为阳性。
        2、临床需要与以下疾病鉴别：
        （1）Lambert－Eaton肌无力综合征：与MG的鉴别要点如表
        （2）肉毒杆菌中毒、有机磷中毒、蛇咬伤引起神经－肌肉传递障碍，用新斯的明或腾喜龙后症状也会改善，但这些疾病都有明确的病史。肉毒杆菌毒素作用在突触前膜影响NMJ传递功能，出现骨骼肌瘫痪，应及时给予盐酸胍治疗，静注葡萄糖和生理盐水。
        （3）肌萎缩侧索硬化、进行性肌营养不良和肌无力伴延髓麻痹甲亢或神经症引起肌无力等。大多数MG患者应用药物治疗可以有效地处理。此病常死于呼吸系统并发症如吸入性肺炎等。
 
治疗方案
        1、抗胆碱酯酶药：可改善症状，但不能影响基础疾病的病程。主要药物是溴吡斯的明，剂量为60mg口服，4次/d。可根据病人症状确定个体化剂量，若病人吞咽困难可在餐前30分钟服药，如晨起行走无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg。该类药副作用较小，可有腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出现等毒蕈碱样副作用，预先给予阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强或唾液过多等副作用。该药虽可改善眼肌型的眼睑下垂，但有些患者复视常持续存在；可改善全身型MG症状，但难以消除。少数患者仍用新斯的明1－2m，肌肉注射。
         2、皮质类固醇：适用于抗胆碱酯酶药物反应较差并已行胸腺切除的患者。由于用药早期肌无力可能加剧，患者最初用药物时应住院治疗，用药剂量及疗程应根据病人具体情况作个体化处理。
        ①大剂量泼尼松（开始用60－80mg/d）口服，当症状好转时可逐渐减量至相对低的维持量（隔日5－15mg/d），隔日用药可减轻副作用发生；通常1个月内症状改善，常于数月后疗效达到高峰；
        ②甲基泼尼松龙冲击疗法：反复发生危象或大剂量泼不能缓解的病例可试用，1g/d，连用3－5d。如一个疗程不能取得满意疗效，隔2周可在重复一个疗程，治疗2－3个疗程。应注意皮质类固醇副作用，如Cushing综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松症和戒断综合征等。
         3、免疫抑制剂 ：
        ①硫唑嘌呤：严重的或进展型病例尽管做了胸腺切除术，并用抗胆碱酯酶药症状改善不明显者可试用；小剂量皮质类固醇未见持续疗效的患者也可用硫嘌呤替代大剂量皮质类固醇；常用剂量为2－3mg/（kg.d），最初自小剂量1mg/（kg.d）开始。需注意骨髓抑制和易感染，应定期检查血象和肝、肾功能，白细胞低于3×109/L应停用；
        ②骁悉：选择性抑制T和B淋巴细胞增生，1g口服，2次/d；初步研究表明，可改善MG病情或减少类固醇用量，但通常迟至数月后起效；副作用轻微，如腹泻、恶心、腹痛、发热、白细胞减少和水肿等。
         4、血浆置换：用于病情急骤恶化或肌无力危象患者可暂时改善症状，或胸腺切除术前处理，避免或改善术后呼吸危象。疗效持续数日或数月。该法安全，但费用昂贵。
        5、免疫球蛋白：通常剂量为0.4g/（kg.d），静脉滴注，连用3－5d，用于各种类型危象。副作用可有头痛、感冒样症状，1－2个月内可缓解。该法较血浆置换简单易行。
         6、胸腺切除：60岁以下的mg患者可行胸腺切除术，适用于全身型MG包括老年患者，通常可使症状改善或缓解，作用机制尚未部分清楚，但疗效常在数月或数年后显现。约80％的无胸腺瘤患者术后症状也可缓解，眼肌型除非合并瘤一般不适合手术，眼肌大型伴复视可考虑胸腺切除。但症状严重患者一般不宜进行。
        7、应避免应用上述影响神经－肌肉传递功能的药物，如氨基糖甙类抗生素等。
        （三）危象的处理：
        1、肌无力危象最常见，约1％的MG患者出现，常因抗胆碱酯酶药量不足引起，注射腾喜龙后症状减轻可证实。肺部感染或大手术（包括胸腺切除术）后患者常发生肌无力危象，呼吸肌无力、构音障碍和吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象。应维持呼吸功能、预防感染，直至患者从危象中恢复。
        2、胆碱能危象抗胆碱酯酶药过量可导致肌无力加重，出现肌束震颤及毒样反应，腾喜龙静脉注射无效或加重，可伴苍白、多汗、恶心、呕吐、流涎、腹绞痛和瞳孔缩小等。应立即停用抗胆碱酯酶药，待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法。
        3、反拗危象抗胆碱酯酶药不敏感所致。腾喜龙试验无反应。应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法。
        一旦发生危象，出现呼吸肌麻痹，应立即气管切开，用人工呼吸器辅助呼吸。应注意气管切开护理的无菌操作、雾化吸入、及时吸痰，保持呼吸道通畅，防止并发症如肺不张、肺感染等是抢救成功的关键。